新修订的《医疗器械监督管理条例》第五十三条规定“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。”该条款是根据医疗机构研制体外诊断试剂的实际情况，借鉴国外监管经验，结合我国国情新增的条款，对实验室开发试验，又称实验室自建方法（Laboratory Developed Tests，LDT）开展监管，是鼓励创新医疗器械、支持罕见病治疗医疗器械研发的重要举措。为推进该条款的顺利实施，亟待建立适合我国LDT监管的策略和实施方案。

　　LDT发展和监管现状

　　医学检验始于LDT，也称内部试剂（in-house），是指医学实验室自行研发、验证和使用的体外诊断检测方法，仅在实验室内部使用，不作为商品出售给其他实验室、医院及个人。传统意义上的医学检验一般为简单的手工检测方法与检测试剂，检测结果需要人为判读，例如血细胞形态检查用的瑞氏-吉姆萨染色（Wrigh-Giemsa stain）。这类传统意义上的医学检验可以被称为“传统LDT”。传统LDT有以下特点：①制备的量和应用范围均较小，其影响的范围也较小；②操作流程往往与国家药品监管部门批准的体外诊断产品（in vitro diagnostic，IVD）的试验方法相差不大，而且所涉及的试验组分也大多是经批准的；③大多是在医学实验室内进行，并由实验执行机构直接对患者负责，因此责任对象明确；④多依赖医生或技术员进行试验操作和结果分析，对实验仪器和分析软件的依赖较小。这些特点使得传统LDT的风险处在相对可控的范围内。

　　近年来，随着检测技术的不断创新，以及新技术新项目在医学检验实验室从研发向临床应用的快速转化，尤其是个体化医疗的临床需求，使得LDT的内涵发生了巨大变化，例如新一代测序技术（NGS）、基因芯片、质谱分析技术、流式细胞术等临床应用都具有LDT特点。这类仪器设备复杂、高度依赖高科技分析软件和数据处理系统的医学检验被称为“现代LDT”，其主要特点包括：①检测项目特异性较高，检测试剂通常需要根据不同需求配置，难以使用经国家药品监管部门批准的标准化、商品化的体外诊断产品；②广泛用于筛查常见疾病而非罕见病；③直接用于关键的治疗决策（例如预测药物响应）；④高度复杂（例如自动化解释、多信号装置、使用复杂算法或软件生成结果）等。这些特点决定了现代LDT给患者带来的潜在风险远高于传统LDT。

　　目前，法规层面对LDT尚无准确的定义、范围界定及管理规定，但在一些实验室已经实质性开展了LDT。体外诊断产品主要有两种途径在临床应用：一种是将经过国家药品监管部门审批注册的医疗器械和试剂盒产品提供给医疗机构，并由医疗机构按照国家卫健委相关要求向患者提供检测的IVD模式；另一种是由医学检验实验室自行研发、验证、生产，并只在实验室内部使用的LDT模式。医学检验实验室进行的LDT主要包括：①实验室通过购买试剂盒原材料，例如引物、探针、扩增缓冲液、酶等配制自用试剂；②实验室购买经过批准的商品化试剂盒，但对试剂盒组分或操作过程进行了变更；③实验室购买未经批准的无证商品试剂。也就是说，很多医学检验实验室开展的LDT检测项目，使用未经国家药品监管部门批准注册的仪器设备和试剂，检测项目也不在国家卫健委批准的临床检验项目目录中，处于监管的灰色地带。

　　LDT发展面临的问题

　　监管层面，新修订的《医疗器械监督管理条例》第五十三条规定有条件的医疗机构可开展尚无获批产品的LDT研制并在本单位内使用。这说明在产品层面上允许LDT的存在，但是，处于“灰色地带”的LDT需要更具体的说明和更细化的规定。例如，存在但不限于以下问题：①无同品种产品如何界定。以NGS产品为例，截至目前，国内仅有10款肿瘤NGS体外诊断产品获批，且均为基于组织或血细胞的NGS小panel（2-10基因），针对的癌种单一，例如肺癌、结直肠癌或卵巢癌，无法满足偌大的市场或临床需求。如果医疗机构在使用这些NGS产品过程中改变了试剂组成，改变了临床预期用途（比如将“辅助诊断”改为“早筛”，NGS基因panel扩大，数据库的升级等情况），是否还算同品种产品。②符合条件的医疗机构如何认证。LDT本质上是实验室提供的检验服务项目而非单一的IVD。国内不同医学检验实验室间技术水平与服务能力参差不齐，人员素质和检测系统存在显著差异，LDT在各级医疗机构全面开展不切实际。因此，对实验室进行严格的认证是较为合适的监管方式。国家药品监管部门如何认证认可实验室检测能力、检测项目，需要进一步明确相关细则。③临床需要的LDT如何评价。要考虑适用临床的LDT在疾病诊疗中的需求，预期用途为疾病诊断（如罕见遗传性疾病诊断），还是协助选择更有利的精准治疗方式（如肿瘤靶向药物选择），还是预测疾病风险等。检测结果对临床决策的重要性以及可能产生的后果和影响程度。也就是说，临床医生是否需要根据LDT结果之外的其他信息一起做出对患者的临床决策，临床医生是否能够充分了解该检测项目的应用范围及潜在风险，错误结果产生的潜在后果和影响具体程度如何等。

　　技术发展层面，个体化医学和精准医疗的发展在很大程度上依靠准确可靠的检测结果，尤其是高新检测技术（如NGS、基因芯片、质谱分析技术、流式细胞术等）的检测结果。从具体的检测技术层面上看，标准化程度低、检测结果差异大、质量控制体系不完善等问题是LDT临床转化面临的瓶颈。①标准化程度低，新技术新项目临床应用数量相对较少，各项目的技术特异性相对较高，导致同一项目很难使用标准化的固定配方的商品化检测试剂盒；②检测结果存在差异，不同医学检验实验室根据临床需求的不同优化检测系统后，针对不同基因变异的检出性能存在差异，LDT临床应用前后均缺少分析全过程的性能验证评估，难以确保实验室间检测结果一致；③LDT检测系统质量控制体系不完善，新的检测项目临床应用数量相对较少，实验对象较为局限，难以按照传统上市监管要求进行分析性能验证，达到临床性能验证要求。另外，临床医学检验实验室检验用试剂配制准备时不要求执行IVD生产管理体系要求，配置试剂过程和待用试剂的稳定性和批间差难以确保质量标准一致。（作者单位：中国食品药品检定研究院）